國際腫瘤學(xué)頂尖學(xué)術(shù)期刊Cancer Cell在線(xiàn)發(fā)表中國科學(xué)家在腫瘤治療領(lǐng)域的一項新發(fā)現。研究人員發(fā)現了原癌蛋白質(zhì)YAP的一個(gè)天然拮抗劑蛋白—VGLL4，并在蛋白質(zhì)晶體結構解析的基礎上發(fā)展出一個(gè)針對YAP的多肽類(lèi)抑制劑，為以胃癌為代表的腫瘤治療提供了新的策略和途徑。

     胃癌是全世界范圍內死亡率僅次于肺癌的惡性腫瘤。目前國際上針對胃癌的有效治療非常有限。Hippo信號通路近年來(lái)作為一個(gè)重要的抑癌通路，在腫瘤發(fā)生，發(fā)展以及腫瘤治療方面獲得越來(lái)越多的關(guān)注。作為Hippo通路最下游的效應分子，YAP與TEADs結合形成“雜合”轉錄因子，從而調控一系列與生長(cháng)相關(guān)的靶基因。眾多臨床分析發(fā)現，YAP在多種惡性腫瘤中表達明顯上調。靶向YAP的抑制劑可能會(huì )更有效和直接地糾正失調的Hippo信號通路，從而達到腫瘤治療目的。

     研究人員通過(guò)對胃癌病人樣本的分析發(fā)現，VGLL4在胃癌組織中呈現明顯下調趨勢，且與腫瘤的發(fā)展及惡化程度明顯負相關(guān)。VGLL4通過(guò)位于它C端的TDU結構域和YAP競爭性結合TEAD4，從而抑制YAP的活性。更重要的是，VGLL4單獨的TDU結構域可以發(fā)揮和其全長(cháng)相似的抑制YAP的活性。VGLL4和YAP在TEAD4上具有不同的關(guān)鍵性結合位點(diǎn)。在這些發(fā)現的基礎上，研究人員設計并發(fā)展了針對YAP的一個(gè)多肽類(lèi)抑制劑，采用多種技術(shù)手段并利用多個(gè)小鼠動(dòng)物模型確認該多肽類(lèi)抑制劑可以有效地抑制胃癌細胞以及腫瘤生長(cháng)。在藥理及毒理評估過(guò)程中，研究人員發(fā)現，癌細胞對于該多肽類(lèi)藥物的敏感性與癌細胞本身的YAP/VGLL4比率成正相關(guān)。該項研究不僅為胃癌的治療提供了一個(gè)新的選擇方案，可能也為其它具備YAP/VGLL4比率失調特征的惡性腫瘤提供了新的個(gè)性化治療策略。（來(lái)源：人民網(wǎng)）