以下文章來(lái)源于火石創(chuàng )造 ，作者張新

多肽通常是指10-100個(gè)氨基酸通過(guò)肽鍵鏈接而成的化合物，從發(fā)現至今已有超過(guò)百年的歷史，作為藥物應用也已超過(guò)70年。多肽是生物體內天然存在的生物活性物質(zhì)，迄今在生物體內發(fā)現的已有上萬(wàn)種，作為激素、神經(jīng)遞質(zhì)、細胞生長(cháng)因子等信號分子參與體內眾多生理功能，作為體內多肽不足的替代物。多肽藥物包含用于疾病預防、診斷和治療的多肽或其修飾物，根據功能可以分為多肽疫苗、抗腫瘤多肽、抗病毒多肽、多肽導向藥物、細胞因子模擬肽、抗菌性活性肽、診斷用多肽等，主要用于哮喘、過(guò)敏、肝炎、艾滋病、腫瘤、糖尿病等疾病的治療。

一、多肽藥物市場(chǎng)情況

近些年，多肽藥物作為國內外生物醫藥創(chuàng )新研發(fā)的重點(diǎn)領(lǐng)域，一直保持良好的發(fā)展前景。多肽藥物在全球生物醫藥市場(chǎng)中占比較小，但發(fā)展迅速，2019年全球多肽藥物市場(chǎng)規模突破300億美元，年均復合增長(cháng)率保持在10%左右。根據Cortellis統計數據顯示，截至2019年5月，全球多肽合成藥物大概有1153種。

由于多肽藥物研發(fā)難度高，價(jià)格比較昂貴，市場(chǎng)主要集中在北美和歐洲等發(fā)達國家，全球大型藥企也加大對多肽藥物的布局，如羅氏、輝瑞、賽諾菲等加大對多肽藥物的研發(fā)，并通過(guò)收購、并購收獲了不少上市藥物。不過(guò)隨著(zhù)2015年-2019年多肽專(zhuān)利藥大量到期，仿制藥大量上市，中國、印度等新興經(jīng)濟體將與歐美國家爭奪部分市場(chǎng)，多肽原料藥廠(chǎng)家將受益于仿制藥市場(chǎng)的增長(cháng)。

我國多肽藥物起步較晚，市場(chǎng)較小，但增速遠大于全球，2019年市場(chǎng)規模超800億元，年復合增長(cháng)率超過(guò)15%。我國上市多肽藥物約40種，其中有過(guò)半的品種實(shí)現了國產(chǎn)化，但進(jìn)口產(chǎn)品仍占據主要市場(chǎng)。

國內從事多肽藥物研發(fā)生產(chǎn)的企業(yè)數量較多，但規模小、市場(chǎng)集中度低，同業(yè)競爭激烈。隨著(zhù)國內加大對多肽藥物的研發(fā)投入，以諾華制藥、美國賽生、瑞士輝凌和默克雪蘭諾等為代表的外資企業(yè)雖然依舊占據一定優(yōu)勢，但本土翰宇藥業(yè)、中和藥業(yè)、地奧九泓、中肽生化、蘇豪逸明和雙成藥業(yè)等企業(yè)也正在崛起。盡管我國在多肽原料方面已初具規模，但多為低于10個(gè)氨基酸的初級產(chǎn)品，高端多肽原料依然依賴(lài)進(jìn)口。

二、多肽藥物的特點(diǎn)

多肽藥物與化藥、蛋白藥物相比，由于分子量介于兩者之間，兼具了兩者的一些特性，既具有小分子化藥穩定性較好、純度高、質(zhì)量可控的特點(diǎn)，又具有蛋白藥特異性強、生物活性高等特點(diǎn)。但由于工藝復雜、難度較大，因此成本較高。

表1 多肽藥物、傳統化學(xué)藥物、蛋白質(zhì)藥物比較

資料來(lái)源：藥學(xué)進(jìn)展

多肽藥物給藥途徑單一、不能口服。一方面，由于多肽藥物受多肽酶的影響，易被降解、半衰期較短、穩定性較低；另一方面，由于多肽藥物難以穿過(guò)腸粘膜，所以給藥途徑主要是通過(guò)靜脈注射或滴注等方式。

三、多肽藥物制備方法

多肽藥物主要通過(guò)動(dòng)植物中提取、化學(xué)合成和基因重組三種方式來(lái)制備，其中以化學(xué)合成為主。目前，全球上市的多肽藥物中90%以上是通過(guò)化學(xué)合成制備。

1．從動(dòng)植物中提取，是先用物理、化學(xué)技術(shù)對動(dòng)植物組織進(jìn)行初步處理，然后經(jīng)過(guò)酶解或其他消解技術(shù)降解蛋白前體，最后利用溶劑將多肽進(jìn)行提取。但由于動(dòng)植物體內活性多肽物質(zhì)含量很低，提取純度較低，且存在潛在的生物安全風(fēng)險，限制了在臨床上的應用，技術(shù)正逐漸被淘汰。

2．化學(xué)合成方法主要有固相合成與液相合成兩種，生產(chǎn)工藝復雜、步驟繁多，生產(chǎn)一個(gè)多肽分子有時(shí)超過(guò)百步工藝，大大增加了生產(chǎn)難度和生產(chǎn)成本。

液相合成是將氨基酸或多肽配置成均相溶液，以N-保護氨基酸為起始氨基酸，將不反應集團進(jìn)行保護，將反應集團進(jìn)行活化，進(jìn)行合成反應，逐步鏈接氨基酸殘基，多肽合成后進(jìn)行純化，去除未反應物質(zhì)。此方法也可以通過(guò)分段合成，每步純化，最后再合成目標多肽藥物的方式進(jìn)行。

固相合成是將第一個(gè)保護氨基酸的C端固定在樹(shù)脂等固相載體上，依次與后續的氨基酸進(jìn)行反應，延長(cháng)肽鏈至目標長(cháng)度，最后用酸將多肽從載體解離下來(lái)，并脫去保護集團，經(jīng)過(guò)液相色譜純化，得到目的多肽。固相合成是目前應用最多的合成方法，由于提純工程簡(jiǎn)單，易于自動(dòng)化和半自動(dòng)化生產(chǎn)，極大地推動(dòng)了多肽藥物的發(fā)展。

隨著(zhù)化學(xué)合成技術(shù)的不斷進(jìn)步，國際上多肽長(cháng)度最多已達到40個(gè)氨基酸。我國多數企業(yè)只能合成10個(gè)氨基酸以?xún)鹊亩嚯?，能達到20、30個(gè)氨基酸的企業(yè)還較少。

3．基因重組法是利用DNA重組技術(shù)將目的基因進(jìn)行載體構建，然后將載體轉染到真核細胞或原核細胞內，表達目的多肽，然后進(jìn)行提取、純化。此法主要用于制備氨基酸數量較多的長(cháng)肽，和具備一定空間構象的復雜多肽。由于在體內合成，所含氨基酸為天然氨基酸，所以獲得具有修飾的多肽時(shí)，需要在合成的多肽基礎上經(jīng)過(guò)進(jìn)一步化學(xué)反應。

表2 三種多肽生產(chǎn)工藝比較

資料來(lái)源：東吳證券、火石創(chuàng )造

四、多肽藥物重點(diǎn)企業(yè)及重磅產(chǎn)品

相比國外，國內多肽藥物起步較晚，但隨著(zhù)多肽藥物良好的市場(chǎng)表現，除外企進(jìn)入國內布局外，國內以恒瑞醫藥、復星醫藥、長(cháng)春高新、麗珠集團、通化東寶、健康元、華東醫藥、樂(lè )普醫療等龍頭企業(yè)也正大量跨界布局，同時(shí)誕生了翰宇藥業(yè)、中肽生化、中和藥業(yè)、雙成藥業(yè)、蘇豪逸明、圣諾生物等以多肽藥物研發(fā)生產(chǎn)為主的特色企業(yè)。部分多肽藥物企業(yè)通過(guò)并購，拓展產(chǎn)業(yè)鏈，如瀚宇藥業(yè)通過(guò)收購成紀藥業(yè)，獲得注射給藥醫療器械，特別是其注射筆、注射架、“二合一”等產(chǎn)品，與多肽藥物相互結合，形成了原料藥、制劑、給藥器械一體化的產(chǎn)業(yè)體系，極大提高了企業(yè)的市場(chǎng)競爭力。

全球上市的多肽藥物大概有將近100種，主要集中在抗腫瘤、糖尿病、免疫調節、心血管疾病等慢性病的治療上，合計占比約在80%以上。主要銷(xiāo)售額超10億美元的重磅品種有格拉替雷、利拉魯肽、度拉糖肽、奧曲肽、亮丙瑞林、特立帕肽、艾塞那肽和戈舍瑞林等。

與全球市場(chǎng)不同，我國上市的40多種多肽藥物主要集中在免疫調節、消化系統、抗腫瘤三大領(lǐng)域，占比將近90%左右，其中免疫調節用藥占總市場(chǎng)的一半以上。我國市場(chǎng)較好的產(chǎn)品主要有胸腺五肽、谷胱甘肽、胸腺法新、奧曲肽、生長(cháng)抑素和亮丙瑞林等，其中胸腺五肽和谷胱甘肽是我國的特色產(chǎn)品。

五、多肽藥物發(fā)展趨勢

通過(guò)多種方式增強多肽藥物的穩定性。多肽藥物的穩定性是制約其發(fā)展的一個(gè)重要因素，為了增強多肽結構的穩定性，科研人員致力于通過(guò)對多肽結構進(jìn)行改造和增加屏障，來(lái)實(shí)現穩定性的優(yōu)化。對多肽進(jìn)行改造是將多肽改造成環(huán)型，修飾氨基酸骨架，插入非天然氨基酸，替換個(gè)別氨基酸，偶聯(lián)聚乙二醇、脂質(zhì)和蛋白質(zhì)等結構，延長(cháng)蛋白的半衰期，來(lái)增加多肽的穩定性，減少多肽藥物的注射頻率。

優(yōu)化多肽藥物遞送系統?？诜o藥系統：將多肽藥物與促滲透劑等結合，增加腸粘膜的通透性，使多肽藥物可以快速通過(guò)腸粘膜，被吸收進(jìn)入血液，實(shí)現口服多肽藥物的應用，但整體而言，口服效果要低于注射效果。2019年諾和諾德口服索馬魯肽獲批上市，作為唯一的GLP-1類(lèi)口服藥物，對市場(chǎng)形成了沖擊，但據臨床數據顯示，生物利用率僅有1%左右，且在服用時(shí)會(huì )受多種限制。盡管如此，隨著(zhù)研究的不斷突破，口服多肽藥物依舊是重要的研發(fā)方向。注射給藥系統：主要是應用高分子物質(zhì)對多肽進(jìn)行包裹，阻隔多肽與蛋白酶之間的接觸，對多肽起到保護作用，除了現在已開(kāi)始應用的注射用微球，還有研究將多肽包埋于脂質(zhì)體，通過(guò)靜脈注射起到緩釋效果。

小結

隨著(zhù)人口老齡化加速、患病率持續上升等因素的影響，我國多肽藥物市場(chǎng)空間巨大，雖然國產(chǎn)多肽藥物與國際水平有較大差距，但受?chē)艺咧С值挠绊?，國內多肽藥物研發(fā)進(jìn)展迅速，將加快對進(jìn)口多肽藥物的國產(chǎn)替代。