北京大學(xué)科研人員近日的一項研究顯示，心臟疾病發(fā)生的主要特征并非以往認為的簡(jiǎn)單重現早期胚胎心臟的增強子(能強化基因轉錄起始的一段DNA序列)網(wǎng)絡(luò )與轉錄表達，而是激活一套疾病特異的增強子網(wǎng)絡(luò )。這項新發(fā)現將為開(kāi)發(fā)治療心肌、心梗疾病的有效藥物提供幫助，未來(lái)治療這些疾病有望不再只依靠搭橋等手段治療。
      在心臟發(fā)育和疾病發(fā)生過(guò)程中，轉錄增強子組譜決定著(zhù)基因表達，然而同一套心臟特異的轉錄因子如何既調控發(fā)育，又控制疾病發(fā)生，其機制尚未明確。北大分子醫學(xué)研究所和生命聯(lián)合中心何愛(ài)彬課題組與哈佛大學(xué)波士頓兒童醫院的研究人員利用第二代深度測序方法，篩查到511個(gè)胚胎期心臟發(fā)育特異的增強子，將之注入正在發(fā)育的小鼠體內，并以藍色、綠色等特殊顏色標記。實(shí)驗結果表明，其中61.5%以上的增強子決定著(zhù)心臟的發(fā)育。
      研究人員發(fā)現，心臟發(fā)育的不同時(shí)期使用兩套截然不同的組蛋白密碼：I型為轉錄高度活化區，且染色質(zhì)結構開(kāi)放，而Ⅱ型為轉錄活性較低且染色質(zhì)結構處于封閉狀態(tài)，轉錄因子不易接近。心臟主轉錄因子GATA4在胚胎期和成體心肌細胞中，直接調節組蛋白修飾H3K27ac，形成動(dòng)態(tài)變化的增強子網(wǎng)絡(luò )。
      研究修正了人們對于心臟疾病認識的誤區。此前的普遍觀(guān)念是，心肌肥厚、心臟衰竭等心肌疾病的一個(gè)重要基因表達標志是重啟了早期胚胎心臟發(fā)育的一套基因表達譜，而后者受相應增強子的調節。然而，本項研究表明這種推測是不正確的，研究人員發(fā)現，在心臟疾病出現時(shí)，只有10%的增強子是來(lái)自此前的511個(gè)特異增強子，而剩下900多個(gè)增強子則是只有疾病狀態(tài)下才出現的非編碼增強子。這表明，心臟疾病發(fā)生的主要特征是利用激活一套疾病特異的增強子網(wǎng)絡(luò )。
      何愛(ài)彬表示，一些后天性的心臟病，與非編碼增強子關(guān)聯(lián)更大。這也啟示臨床醫生，以后在診斷此類(lèi)心臟疾病時(shí)，要考慮更多位點(diǎn)，擴大檢驗的范圍，尤其要重視那些非編碼的增強子。
      據透露，研究團隊將與醫院合作，將心臟病患者的皮膚細胞還原為干細胞，使之重新編碼，然后分化為心臟細胞，在此過(guò)程中檢驗900多個(gè)非編碼增強子與心臟發(fā)育的具體關(guān)系。同時(shí)，他們還將把這些增強子注入小鼠體內，觀(guān)察其在各個(gè)時(shí)間點(diǎn)的整體心臟發(fā)育水平。這些工作將花費三年至五年，預計投入資金500萬(wàn)元。
      何愛(ài)彬透露，目前，治療心肌、心梗等疾病的藥物很少，而且它們主要用于緩解癥狀，心臟疾病發(fā)展到后期只能做心臟搭橋或者心臟移植。研究人員計劃用五年至十年的時(shí)間，以特異的增強子為篩選工具，尋找合適的能調節這些增強子的小分子化合物，為心肌、心梗等疾病開(kāi)發(fā)出有效藥物。
       據了解，此項研究成果已于近日發(fā)表在《自然通訊》雜志上。

                                                                     （來(lái)源：新華網(wǎng)）