隨著(zhù)國家醫?？刭M不斷升級，集采已經(jīng)實(shí)現常態(tài)化且不斷加速，以仿制藥為核心的制藥企業(yè)不得不面對生死考驗。如果企業(yè)不具備產(chǎn)業(yè)鏈整合能力，無(wú)法形成制造業(yè)資源或技術(shù)優(yōu)勢，在目前基于全面推進(jìn)仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)形成的同質(zhì)化競爭格局下，價(jià)格戰將成為企業(yè)應對集采的主要方式。

　　為應對仿制藥面臨的中國式“集采斷崖”，多數仿制藥企業(yè)必須謀求新出路。創(chuàng )新當然是制藥企業(yè)生存發(fā)展的永恒之道。然而，顛覆式創(chuàng )新投入大、周期長(cháng)、風(fēng)險高，并非所有企業(yè)都有能力和資源開(kāi)展。而基于既有產(chǎn)品和市場(chǎng)迭代的改良型創(chuàng )新，不失為部分企業(yè)突破重圍、獲得新生的明智之選。

　　“改”“良”是改良型新藥的靈魂

　　改良型創(chuàng )新是未來(lái)部分國內制藥企業(yè)向顛覆式創(chuàng )新過(guò)渡的重要環(huán)節。盡管改良型創(chuàng )新開(kāi)發(fā)周期和資金投入都較仿制藥大得多，但更大的成功率和更容易的市場(chǎng)推進(jìn)，促使部分制藥企業(yè)將改良型創(chuàng )新作為未來(lái)10年的發(fā)展關(guān)鍵。當然，企業(yè)必須首先考慮項目的立題依據和開(kāi)發(fā)策略。

　　業(yè)內普遍認為，我國的改良型創(chuàng )新與美國的505b（2）管理范圍一致，505（b）2細化的各種分類(lèi)在我國對應一般化學(xué)藥物的2類(lèi)新藥。不過(guò)，在實(shí)際申報中，企業(yè)需要真正理解改良型新藥的要點(diǎn)——“改”“良”是改良型新藥的靈魂。

　　除增加適應癥外，多數的“改”基于藥學(xué)研究，即使用各種成熟或迭代的新藥學(xué)技術(shù)甚至醫療器械技術(shù)，將已經(jīng)經(jīng)過(guò)臨床驗證的化合物進(jìn)一步改進(jìn)。核心要素是對已上市產(chǎn)品進(jìn)行深入研究，挖掘其在臨床或藥學(xué)方面可以改進(jìn)的要素。比如，藥物吸收不好，可以通過(guò)改成前體藥增加藥物的體內溶出；改善首過(guò)效應，可以考慮繞開(kāi)口服路徑，開(kāi)發(fā)靜脈或吸入制劑；開(kāi)發(fā)適合兒童或神經(jīng)領(lǐng)域的新劑型等。隨著(zhù)技術(shù)的快速發(fā)展，一些醫療器械載藥及數字化技術(shù)也被應用于藥物改良。

　　對于改良型新藥，尤其是監管部門(mén)在批準此類(lèi)新藥時(shí)，更加重視“良”的特性。也就是通常所說(shuō)的，與原始產(chǎn)品相比，通過(guò)藥學(xué)的“改”能得到臨床療效的“良”。事實(shí)上，在既往成功的產(chǎn)品中也能看出，這種“良”的結果在一定程度上能夠為產(chǎn)品鞏固臨床地位或擴展新的治療領(lǐng)域，延長(cháng)產(chǎn)品生命周期。

　　阿立哌唑的改良之路

　　從國際經(jīng)驗來(lái)看，阿立哌唑的改良之路值得當下希望通過(guò)改良提升產(chǎn)品質(zhì)量的本土制藥企業(yè)學(xué)習借鑒。

　　阿立哌唑是日本大冢制藥的發(fā)家產(chǎn)品，大冢制藥通過(guò)各種手段延續其專(zhuān)利至2015年，其間對產(chǎn)品的各種特性和劑型不斷豐富和完善，峰值銷(xiāo)售額接近40億美元。面對專(zhuān)利懸崖和一系列挑戰者，大冢制藥通過(guò)開(kāi)發(fā)1個(gè)月以上的超長(cháng)效制劑，使企業(yè)在藥品專(zhuān)利到期后仍然具有10億美元以上的銷(xiāo)售份額。同時(shí)，該企業(yè)還開(kāi)發(fā)了me bet t er的下一代產(chǎn)品依匹哌唑。雖然上述新開(kāi)發(fā)品種沒(méi)有達到阿立哌唑的銷(xiāo)售額峰值，但也幫助企業(yè)避免了專(zhuān)利到期后業(yè)績(jì)出現懸崖式下滑，是一個(gè)成功的改進(jìn)案例。

　　除直接仿制原研產(chǎn)品外，大冢制藥的競爭對手愛(ài)爾蘭Al ker mes公司也通過(guò)改良的方式取得積極成果。Al ker mes公司抓住機會(huì )開(kāi)發(fā)了月桂酰阿立哌唑微米晶長(cháng)效混懸注射劑，并于2015年上市。隨后又于2018年推出微米粒徑的月桂酰阿立哌唑顆粒。兩者可以達到6周至2個(gè)月1次的給藥周期，目前仍在不斷獲得市場(chǎng)份額。

　　阿立哌唑的改良故事仍在繼續。2017年，大冢制藥推出全球第一個(gè)數字化阿立哌唑片劑?；颊叻煤?，藥片中的芯片會(huì )和胃酸發(fā)生反應，發(fā)出信號并傳輸到手機，實(shí)現數字化跟蹤。該項目開(kāi)創(chuàng )了智能傳感技術(shù)與藥物制劑技術(shù)相互結合的新紀元。

　　國內此類(lèi)成功經(jīng)驗也較多，如氨氯地平的改良案例。從近十幾年鈣拮抗劑的銷(xiāo)售情況來(lái)看，改良型產(chǎn)品左氨氯地平在上市后異軍突起，在很短時(shí)間內超過(guò)老牌藥物非洛地平和尼莫地平，甚至在集采效應后超過(guò)了氨氯地平。但這種改良型新藥的成功，還是基于氨氯地平的本身優(yōu)勢。疊加來(lái)看，左氨氯地平挽救了氨氯地平仿制加劇后的市場(chǎng)地位。

　　改良型創(chuàng )新優(yōu)勢明顯

　　對于在某領(lǐng)域處于領(lǐng)先地位的原研藥企來(lái)說(shuō)，改良型創(chuàng )新也能形成一定的市場(chǎng)獨占期，企業(yè)可通過(guò)改良規避原研專(zhuān)利斷崖風(fēng)險。而對于挑戰者來(lái)說(shuō)，改良型創(chuàng )新可幫助企業(yè)避免在“搶仿大戰”中成為犧牲品，通過(guò)對原研產(chǎn)品的改良尋找可借之力。

　　與創(chuàng )新藥開(kāi)發(fā)相比，改良型新藥具有投入小、風(fēng)險低的特點(diǎn)。同時(shí)，得益于原研藥市場(chǎng)成功經(jīng)驗的加持，改良型新藥臨床接受度更高，利潤回報較快。筆者認為，改良型創(chuàng )新將成為下一輪中國制藥企業(yè)向創(chuàng )新型藥企過(guò)渡的黃金賽道。（信息來(lái)源：中國醫藥報）