中國科學(xué)院上海藥物研究所召開(kāi)新聞發(fā)布會(huì )，宣布該所趙強研究員研究組在嘌呤能受體P2Y12R結構生物學(xué)領(lǐng)域取得重大突破性進(jìn)展。P2Y12R與拮抗劑以及激動(dòng)劑的三維結構作為兩篇獨立文章同期發(fā)表在Nature上。
血栓性疾病包括中風(fēng)、冠心病、肺栓塞等各種疾病，是嚴重威脅人類(lèi)的生命健康、致死致殘的重要疾病之一。數據統計，血栓性疾病占人類(lèi)疾病死亡率的51%以上。目前，我國血栓性疾病患者超過(guò)1千萬(wàn)，發(fā)病率遠高于其他疾病，且有逐年遞增的趨勢。在血栓性疾病的發(fā)病過(guò)程中，嘌呤能受體P2Y12R是刺激血栓形成的重要因子，阻斷P2Y12R受體能防止血液凝固，因此其阻斷劑也是當代醫學(xué)研究的重點(diǎn)和熱點(diǎn)之一。
P2Y12R是一種位于血小板表面的G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR），其天然配體二磷酸腺苷（ADP） 是人們發(fā)現最早也是體內最重要的誘導血小板聚集的物質(zhì), 該受體在止血塊和病理性動(dòng)脈血栓形成中起到關(guān)鍵的作用。然而，受制于A(yíng)DP在生物體內的廣泛存在等各種客觀(guān)因素，多年來(lái)研究人員對于這一受體的各項研究進(jìn)展緩慢。而P2Y12R受體的三維結構以及受體配體識別方式等信息缺乏了解更進(jìn)一步嚴重制約了新的抗血栓藥物研發(fā)。
日前，中國科學(xué)院上海藥物研究所領(lǐng)導下的科研團隊通過(guò)廣泛的國際合作，同時(shí)解析了P2Y12R蛋白質(zhì)分子與激動(dòng)劑以及拮抗劑的高分辨率三維結構，在該項研究中取得了突破性研究成果。該研究團隊除來(lái)自上海藥物研究所的科研工作者外，還包括來(lái)自美國國立衛生研究院（NIH）、美國Scripps研究所、上?？萍即髮W(xué)iHuman研究所以及德國B(niǎo)onn大學(xué)的科研人員。
據介紹，在兩篇Nature文章中，這一研究團隊同時(shí)報道了P2Y12R與激動(dòng)劑2MeSADP的2.5埃分辨率結構、與部分激動(dòng)劑2MeSATP的3.1埃分辨率結構等三個(gè)不同的復合物結構。通過(guò)比較不同結構中所獲得的信息，研究人員對受體與加速或者減緩血栓形成的藥物分子之間的作用細節有了深入的了解，并首次對于不同藥物分子可能的作用機理做出解釋。
“通過(guò)比較P2Y12R的不同結構，我們第一次觀(guān)察到受體在胞外區結構具有極強的可塑性，這將不僅極大地幫助我們理解GPCR超家族的結構多樣性以及信號傳導機理，同時(shí)也對治療各種血栓類(lèi)疾病的藥物改進(jìn)以及研發(fā)有著(zhù)巨大的價(jià)值，”該項研究的負責人——中國科學(xué)院上海藥物研究所的趙強研究員說(shuō)，“但是尤其令我感到高興和驕傲的是，這一成果是通過(guò)中國、美國以及德國等來(lái)自不同國家的研究人員無(wú)間合作的結果?！?/FONT>
與近期解析的其他GPCR的三維結構相比，P2Y12R的三維結構展示了許多令人興奮的特點(diǎn)。通過(guò)比較不同的P2Y12R的三維結構，研究人員發(fā)現這一受體上結合的激動(dòng)劑與拮抗劑的走向完全不同，而且兩類(lèi)分子也僅僅共用一小部分結合位點(diǎn)，不像之前在其他受體結構中那樣基本重合。更令人驚訝的是，激動(dòng)劑的結合誘使受體的胞外區域結構發(fā)生巨大的變化，跨膜螺旋以及胞外環(huán)區在磷酸負電的吸引下形成更緊湊的三維結構，這一點(diǎn)是此前沒(méi)有任何人能夠預測到的。
“我們已經(jīng)知道P2Y家族還有其他幾種受體，因此P2Y12R的研究還可以應用于其他方面。例如，另外一種受體P2Y2R與腫瘤的轉移有關(guān)，因此這項研究同樣有可能應用于腫瘤治療方面?！钡聡鳥(niǎo)onn大學(xué)的Christa E. Mller教授對此展望道。
“我們在這項研究中的成果為更低毒副作用的藥物研發(fā)鋪平了道路，”文章的另外一位作者，美國國立衛生研究院糖尿病、消化系統病和腎病研究所生物有機化學(xué)方面首席科學(xué)家Kenneth A. Jacobson教授說(shuō)：“這項研究有可能對病人的生活帶來(lái)根本性的改變?！保▉?lái)源：科學(xué)網(wǎng)）